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TRK抑制劑恩曲替尼和拉羅替尼的臨床研究數據

發表于 2020-01-10

隨著靶向抗癌藥物研發不斷取得新突破,廣譜抗癌藥物”的概念逐漸進入大眾視野。然而針對不同癌種的特效萬能藥真的存在嗎?已經獲批的廣譜抗癌藥物又是如何用于臨床治療的?目前國內廣譜抗癌相關藥物的研發進展怎樣?今天維港君就給大家仔細聊聊“廣譜抗癌”領域的新星,TRK靶向抑制劑

所謂的“廣譜抗癌萬能藥”并不存在

 

目前已經通過審批進入市場的TRK靶向抑制劑共有兩款。2018年11月27日,美國藥品監督管理局(FDA)加速批準了由拜耳公司與Loxo Oncology共同研發的拉羅替尼(larotrectinib),用于治療攜帶 NTRK 基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤的成人和兒童患者。

 

次年8月15日,由羅氏公司生產的第二款TRk抑制劑恩曲替尼(Entrectinib)也順利通過FDA審批,用于NTRK融合陽性的成人和兒童患者、初治后局部晚期或轉移性實體腫瘤進展或無標準治療方案的實體瘤患者,及ROS1陽性的非小細胞肺癌NSCLC)患者。

 

與大量的網絡不實宣傳不同,這兩款藥物都具有明確的限定條件,并不能等價于“泛癌種”與“廣譜抗癌”。靶向抗癌藥物的研發邏輯,就是針對于特定癌種或病因的基因靶點,NTR抑制劑就是針對所有發生NTRK基因融合的患者的相對廣譜抗癌藥物。

 

TRK抑制劑如何實現抗癌抑制作用?

 

TRK是神經營養因子受體酪氨酸激酶NeuroTrophin Receptor Kinase)的簡稱,TRK蛋白家族共有三名成員TRKA、TRKB、TRKC,分別對應各自基因編碼NTRK1、NTRK2、NTRK3。當NTRK基因與其他不相關基因發生融合時,會持續激活TRK蛋白家族,從而引發信號級聯反應,誘發腫瘤生長及擴散。TRK抑制劑通過抑制酪氨酸激酶活性、組織受體結合,從而實現抑制癌癥生長。

 

盡管TRK抑制劑通過審批的臨床使用條件是針對發生NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤患者,然而NTRK基因融合的發生比例在多數癌種的臨床病例中并不常見。數據統計顯示,在常見癌癥中NTRK基因融合比例不足5%,在所有癌癥發病中甚至不足0.2%。但對于那些少數罕見的NTRK基因融合高發癌癥而言,TRK抑制劑的出現無疑是患者的福音。

 

NTRK基因融合如何進行臨床診斷?

 

由于該類藥物嚴格的臨床使用條件限制,使用TRK抑制劑作為臨床治療方案時,NTRK基因融合的臨床檢測尤為重要。目前臨床上主要的NTRK檢測方法包括基于組織學的NGS檢測方法以及pan-TRK的 IHC 檢測方法,前者在臨床上應用廣泛,后者仍處于臨床研究階段。在多數情況下,致癌基因的突變具有相互排斥特征,因此當排除常見驅動癌基因突變且患者患高頻NTRK融合腫瘤時,應進行NTRK基因融合檢測。

 

“抗癌神藥”拉羅替尼的出現

 

拉羅替尼larotrectinib)最早進入大眾視野是在2018年10月份的歐洲腫瘤醫學協會會議(ESMO2018)。該藥在會中公布了一項涵蓋24種獨特腫瘤類型的TRK融合癌癥成人及兒童患者的臨床試驗數據,結果顯示其總緩解率(ORR)為80%,部分緩解率(PR)達到62%,完全緩解率(CR)為18%。

 

FDA加速批準拉羅替尼上市的關鍵臨床證據來自18年2月份在新英格蘭醫學雜志(NEJM)上發表的一項臨床有效性研究。該研究顯示,拉羅替尼針對17種不同癌癥治療總體有效率為75%。其中13%的患者腫瘤完全消失包括2位晚期轉移的兒童纖維肉瘤患者,用藥之后腫瘤縮小。

 

TRK抑制劑的新成員“恩曲替尼”

 

恩曲替尼(Entrectinib)的出現標志著TRK抑制劑研發進入了高速發展階段。相比于一年前獲批的拉羅替尼,盡管恩曲替尼臨床試驗表明其總緩解率(ORR)為56.9%,遠不及前輩拉羅替尼的80%,但可貴的是該藥針對腦轉移患者的顱內緩解率也達到了驚人的50%。這意味著恩曲替尼高效的血腦屏障穿透能力將帶來更好的臨床治療選擇。

 

值得一提的是,恩曲替尼通過審批的關鍵臨床實驗證據顯示,在攜帶NRTK重排基因的多種腫瘤患者中,緩解率為100%(5/5例),包括LMNA-NTRK1重排的結直腸癌患者、BCAN-NTRK1重排的星形細胞瘤患者、ETV6-NTRK3重排的嬰兒型纖維肉瘤患者、SQSTM1-NTRK1重排的NSCLC患者和ETV6-NTRK3重排的MASC患者。

 

廣譜抗癌藥的發展前景

 

盡管中國藥品監督管理局(NMPA)尚未批準這兩種TRK抑制劑進入中國市場,但國內針對廣譜抗癌藥物的研發及臨床研究從未停止過,目前已知超過2種藥物已進入到III期臨床階段。無論如何,美國食品藥品監督管理局(FDA)近兩年連續加速審批通過TRK抑制劑,一定程度上推動了廣譜抗癌藥物的研發熱情及進程。FDA此舉對癌癥靶向藥物市場而言,起著極為重要的引領作用,對新藥研發企業、臨床治療從業人員及廣大癌癥患者來說,意味著抗擊癌癥新時代的開始。

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