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什么是CTLA-4抑制劑?中國CTLA-4的研究現狀

發表于 2020-01-13

隨著腫瘤免疫治療逐漸成為目前臨床靶向藥物研發的重要方向之一,越來越多的腫瘤免疫治療基因靶點進入研發視野,PD-1PD-L1靶點無疑是目前最為火熱的原研藥研發聚焦點,大量已上市及在研的PD-1/PD-L1抑制劑都取得了不錯的臨床療效。

 

PD-1免疫抑制信號通路外,還存在著另一條CTLA-4也屬于免疫檢查點信號通路。目前臨床應用的CTLA-4抑制劑,包括百時美-施貴寶公司的伊匹單抗(Ipilimumab)及阿斯利康研發的Tremelimumab在內,都已廣泛應用于腫瘤免疫治療,積累了大量的臨床應用經驗。

 

什么是CTLA-4抑制劑?

 

與大家熟知的PD-1/PD-L1免疫抑制機制不同,PD-1/PD-L1抑制劑帶來的PD-1信號通路阻斷機制,實際上應屬于免疫正常化治療。然而CTLA-4抑制劑往往帶來的是免疫增強作用,即提高機體免疫細胞殺傷作用,因此往往帶來更多的毒副作用。2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者之一JamesP. Allison率先提出免疫檢查點的概念,并在動物試驗中首次證明CTLA-4抗體能夠增強抗腫瘤免疫反應。

 

CTLA-4即細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4,是一種白細胞分化抗原,是T細胞(胸腺依賴性淋巴細胞)上的一種跨膜受體,其作為免疫檢查點起作用并下調免疫應答。CTLA-4通過與抗原細胞表面的受體結合,從而起到開關作用,終止免疫反應。而CTLA-4抑制劑通過抑制CTLA-4分子,則能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。

 

第一款CTLA-4抑制劑問世

 

2011325日美國食品藥品監督管理局(FDA)批準通過百時美-施貴寶公司生產伊匹單抗Ipilimumab,用于治療不能手術切除晚期黑色素瘤,并在1510月份批準其作為輔助治療藥物用于III期黑色素瘤患者。該藥通過阻滯CTLA-4B7分子配體結合,進而保障T細胞的活化和增殖,最終實現抗腫瘤作用。

 

2017美國食品藥品監督管理局(FDA)進一步批準伊匹單抗用于12歲及以上年齡患者,治療不可切除或轉移性黑色素瘤。該藥通過FDA審批主要基于其III期臨床試驗,中位隨訪 5 4 個月,伊匹單抗組5年的無復發生存率達到40.8%5年的總生存率達 65.4%

 

伊匹單抗令人詬病的副作用

 

盡管該藥在臨床試驗階段顯示出較好的總生存率,并與對照組相比有明顯的臨床療效提升,但伊匹單抗在臨床應用時,常見有皮疹、腹瀉、疲勞、瘙癢、頭痛、體重下降和惡心等副作用。伊匹單抗還能在消化系統、肝臟、皮膚、神經系統及產生激素的腺體內引起自體免疫性疾病。

 

這主要是因為前面提到的CTLA-4靶點的特殊性,其抑制劑造成免疫提升作用誘發了臨床毒副反應。由于使用伊匹單抗具有潛在的致命性免疫介導副作用及不同尋常的嚴重副作用,所以該藥通過審批的標簽中包含了一項黑框警告,以告知患者有關該藥物的潛在副作用

 

CTLA-4抑制劑的二當家  |  Tremelimumab的出現

 

2015年,美國食品藥品監督管理局(FDA)為阿斯利康CTLA-4抑制劑單克隆抗體Tremelimumab授予孤兒藥資格,用于惡性間皮細胞瘤治療。間皮細胞瘤作為一種罕見的侵襲性癌癥,目前臨床治療尚缺乏有效治療藥物,對于晚期惡性間皮細胞瘤患者而言,該藥出現填補了這個惡性罕見癌癥的臨床治療空白除了作為一款單方藥物被研究用于治療間皮細胞瘤之外Tremelimumab大量參與這對其他癌種的臨床聯合用藥試驗。

 

中國CTLA-4的研究現狀

 

目前中國企業在CTLA-4靶點方向的在研藥物均處于一期或二期臨床,還沒有進行臨床三期試驗的記錄,國產CTLA-4抑制劑距離成功上市成為有競爭力的產品還有不短的路要走。國內企業研發的此類藥物類型涉及到單抗、雙抗和CAR-T細胞療法等多種類。未來對于CTLA-4抑制劑的研發重點將會集中在其臨床使用安全性,用以解決已上市產品Ipilimumab較多的副作用及臨床不良反應記錄。

 

必須承認的是,現有的CTLA-4抑制劑在單藥使用治療實體瘤時,仍舊存在應答率有限以及耐藥問題。據相關文獻顯示,FDA已批準Ipilimumab Nivolumab以開展用于治療黑色素瘤、晚期腎細胞癌、MSI-HdMMR轉移性結直腸癌的臨床聯合用藥試驗。

 

可以預見的是,未來CTLA-4抑制劑新適應癥的主要研究熱點,在一定程度上將會轉向PD-1/PD-L1藥物、臨床化療的聯用治療方案研究。

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